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GIST란 위장관 벽의 근육층의 Cajal 간질세포에서 기원하는 육종인데, KIT 및 PDGFR 수용체의 돌연변이로 이를 통한 세포 내 신호전달체계의 이상을 특징으로 하는 병이 되겠습니다. 말이 좀 어려우실텐데 다음 슬라이드부터 차근차근 설명해 드리도록 하겠습니다. 이 병은 1980년대까지는, 당시 기술로는 평활근육종과는 구분이 안됐었습니다. 1980년대 후반에 들어와서 이 병이 평활근육종과는 다른 새로운 종양임이 밝혀졌습니다. 여기에 대한 진단 방법에 대해서도 더 말씀을 드리도록 하겠습니다.

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GIST가 기원하는 세포가 Cajal 세포( 이하 카할 세포라고 통칭함 ) 라고 말씀을 드렸는데 이게 어떤 세포인지부터 먼저 말씀 드리도록 하겠습니다. 이 카할이라는 것은 사람의 이름이 되겠습니다. 이 분이 1800년대 말에 현미경으로 위장관을 들여다보면서 어떤 세포를 발견하게 됩니다. 그래서 그 이 분이 발견했다는 의미에서 카할 세포라고 명명하게 됐습니다. 이 세포가 어떤 역할을 하고 있냐면, 환자분들께서도 곱창을 드셔보신 적이 있으실텐데 곱창이 위장관입니다. 그런데 그 위장관의 단면을 보면 한 개 층이 아니고 여러 개의 층으로 구성되어 있습니다. 그래서 곱창의 단면을 보신다고 생각을 했을 때, 모든 인체에서 움직이는 기관은 근육이 있어야 됩니다. 그래서 위장관도 연동운동이 있고 음식물을 입에서부터 항문까지 내려보내야 되기 때문에 움직임이 있어야 되거든요. 이러한 움직임이 있으려면 근육세포가 있어야 되고, 이 근육의 움직임을 조절하기 위해 신호를 보내는 신경세포가 있어야 됩니다. 위장관에도 그러한 신경세포와 근육세포가 있습니다. 그래서 근육세포 중간 중간에 근육이 움직이도록 명령을 하는 신경세포에 해당되는 것이 이 카할 세포가 되겠습니다. 제일 안쪽에는 점막이 있겠죠.

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세포 내 신호전달의 일반적인 것을 알아두셔야 강의가 이해가 되시기 때문에 세포 내 신호전달 체계에 대해서 말씀을 드리면, 세포가 있을 때 맨 겉층은 세포막으로 구성되어 있고 한가운데에는 세포핵이 있습니다. 세포막과 세포핵 사이에는 이렇게 세포질이 분포를 하고 있습니다.

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세포막에는 수용체라는 것이 있습니다. 세포외 신호전달 물질, 영어로는 리간드(ligand)라고 하는데 리간드에서 세포막 수용체와 결합이 생기면

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핵으로 신호를 전달하게 됩니다. 그래서 핵으로 신호가 전달될 때 세포가 분열하고 증식할 수 있도록 관여하는 그런 물질들을 분비하도록 신호가 이렇게 전달 돼서 종국에는 세포가 증식하는 상태로 접어들게 됩니다. 이런 것이 리간드와 세포막 수용체가 떨어져 있으면 신호전달이 끊기기 때문에 이 상태에서는 세포분열의 증식이 중지가 되게 됩니다.

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다시 붙으면 신호전달이 되는 것이고 또 떨어지면 신호 전달이 끊기고 이렇게 신호전달이 됐다 안됐다 하는데, 정상세포에서는 이런 과정을 거쳐서 세포증식이 필요할 때는 증식을 하고, 증식이 필요 없을 때는 증식을 안 하는 이런 식의 작용을 하게 됩니다. 그런데 암세포에서는 이러한 정상적인 신호전달 체계가 변경이 됩니다.

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세포막의 수용체를 확대해서 보여 드리면 이런 구조로 되어 있습니다. 세포막의 KIT과 PDGFRA 단백질도 이러한 모양의 구조로 되어 있습니다.

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그런데 여기에 리간드가 와서 붙었을 때 어떻게 신호가 전달되느냐를 보면

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이 세포막 안쪽에 효소가 활성화되는 구조들이 있습니다. KIT kinase효소 domain이 인접한 다른 효소 단백을 인산화 시킴으로서 활성화되게 됩니다. 예를 들면 자동차 키를 돌렸을 때 엔진이 순차적으로 움직이게 되는 것처럼 작동을 하게 되는 것입니다. 그래서 이러한 세포의 연쇄적인 효소 활성이 최종적으로 세포 분열에 대한 신호를 증폭 전달하게 되는 것이 되겠습니다. 그래서 자동차 키를 돌렸을 때 엔진이 움직이게 되는 것처럼 세포에도 신호전달이 왔을 때 이런 식으로 해서 순차적으로 신호전달이 되면서 세포 분열 증식이 되게 되겠습니다.

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이것을 비유해서 말씀 드리자면 이러한 세포막 수용체는 일종의 스위치라고 보실 수가 있겠습니다. 어떤 전기회로가 있을 때 세포막 수용체를 스위치로 비유하자면, 신호가 없을 때는 회로가 연결되어 있지 않은 상황이라고 할 수 있겠습니다.

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외부에서 신호가 오게 되면 이 세포막 수용체가 연결이 되고, 결국 이 꼬마전구에 불이 들어오는 상황이 되는데 이것은 세포분열증식의 단계라고 비유할 수 있습니다.

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세포의 신호가 없어지게 되면 회로가 끊어지면서 불이 들어오지 않는 상황, 즉 세포 분열이 되지 않는 상황으로 변경되게 됩니다. 정상세포에서는 세포막 수용체가 스위치처럼 붙었다 떨어졌다 하면서 필요에 따라서 세포가 증식이 되기도 하고, 증식이 너무 많이 되면 곤란하니까 그럴 때는 중단되기도 하는 과정을 겪게 됩니다.

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그런데 암이 생길 때는 이러한 정상적인 과정이 망가지는 상황으로 접어들게 됩니다. 그래서 GIST에서는 중요한 수치에 해당되는 KIT과 PDGFRA 단백질 수용체의 유전자 변이의 빈도를 보면 85%이상에서 이러한 두 가지 유전자 돌연변이가 생기게 되는데, 유전자 돌연변이가 생기게 되면 그 단백질의 구조도 변화가 생기게 됩니다. 그래서 빈도를 보면 저희가 통상적으로 검사하는 것이 이 두 가지 유전자에서 KIT Exon 9, 11, 13, 17 그리고 PDGFRA는 Exon 12, 18 이렇게 돌연변이 검사를 통상적으로 하는데 제일 많은 KIT Exon 11번에 위치하는 유전자 돌연변이가 가장 많습니다. 그래서 이러한 위치들에서 돌연변이가 생길 수 있고 서울아산병원의 데이터를 보면 외국의 데이터와 거의 유사한 분포를 보이고 있습니다.

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KIT과 PDGFRA 유전자 돌연변이가 생기면

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여기에 해당되는 단백질 수용체의 구조적인 이상이 생기게 되고, 구조적인 이상이 생겼다는 것은 스위치가 망가져서 계속 붙어있는 상황으로 변경되게 됩니다. 그러면 정상적인 개폐가 되지 않고 계속 붙어 있는 상황이 되면서 꼬마전구에 계속 불이 들어오는 상황, 즉 계속 세포분열증식이 되는 변경된 상태가 GIST라고 할 수 있겠습니다. 이렇게 되면 세포가 정상적인 조절 기능을 잃어버리게 되고 계속 분열 증식하게 되니까 암 덩어리가 생기게 되는 것입니다.

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GIST 환자가 얼마나 되느냐에 대해서 말씀 드리면 세계적으로 인종에 관계없이 비슷한 양상을 보이는데 연간 인구 100만 명당 10~20명이 발생하고, 우리나라 인구를 5000만 명으로 조사를 하면 연간 500~1000명으로 발생하는 것으로 계산이 됩니다. 그리고 전이성 GIST의 빈도는 전체 GIST 환자의 20~30%, 연간 100~300명이 발생한 것으로 추산됩니다. 남자에서 조금 더 많이 발생하고 나이는 55~65세에서 가장 많이 발생을 하고 있습니다.

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어느 장기에 잘 생기는가? 기본적으로 GIST는 아까 말씀 드린대로 위장관 카할 세포에서 기원하기 때문에 위장관에서 생기게 됩니다. 그래서 복강내 위장관에서 주로 발생을 하는데 위에 60~70%로 가장 많고, 소장이 20~30% 그 다음에는 대장, 식도 및 복막에도 소수 발생을 하는 것으로 되어 있습니다. 그리고 여러 장기에 동시에 또는 시간을 두고 다발성으로 발생하기도 하는데 이러한 경우 빈도는 상당히 드물기는 합니다. 대개 1% 미만으로 보고 있는데 이런 경우는 가족성 GIST도 의심해 봐야 되는 상황이 되겠습니다.

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환자의 증상은 어떻게 되는가? 대개는 증상 없이 우연히 발견되는 경우가 상당히 많이 있습니다. 이런 경우는 건강검진을 통해서 우연히 발견하게 되며, GIST는 복강 내에 주로 발생 하는데 위장관의 점막층이 아니라 근육층에서 발생하게 되기 때문에 상당히 커질 때까지 증상이 없는 경우가 많습니다. 점막층에 병이 발생하는 경우 점막이라고 하면, 입안으로 따졌을 때 입안이 허는 경우가 점막이 되는데 입안이 헐면 굉장히 쓰라리고 아프죠. 그런 것처럼 점막에 어떤 병이 발생하면 증상이 빨리 일관되게 됩니다. 그렇지만 점막에 손상이 없고 그 아래층에 병이 있는 경우는 증상이 별로 없는 경우가 상당히 많이 있습니다. 그리고 증상이 나타나는 경우는 어떤 경우냐면 많이 커졌을 때 증상이 나타나기 시작합니다. 많이 커지면 배에 혹이 만져질 수도 있고, 그 부분에 통증이 새길 수도 있고, 병변이 커지면서 위장관을 막을 수도 있고, 병변이 커지면 출혈이 나타나는 경우도 있습니다.

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주된 전이 장기를 보면 간, 복막이 있는데 복막은 위장관 즉, 위나 소장, 대장 이런 것의 표면, 겉껍질을 복막이라고 하는데 이런 두 가지 장기에 가장 많이 전이가 될 수 있습니다. 드물게는 뼈, 폐, 뇌에 전이가 될 수 있는데 처음에 진단 받을 때는 이러한 뼈, 폐, 뇌로는 거의 전이를 하지 않는데 병변이 진행하면서 몇 년 지나면 이러한 장기에도 드물게 전이가 될 수 있겠습니다.

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GIST의 생긴 모양을 보면, 위암은 점막에서 생기는 병이기 때문에 이런 식입니다. 아까 말씀 드린대로 점막이 파괴되기 때문에 입안이 허는 것과 비슷한 상황이라고 생각하시면 됩니다. 이렇게 점막이 헐면 증상이 비교적 빨리 나타납니다. 그래서 위암은 GIST에 비해서 증상이 좀 더 빨리 나타나서 GIST보다는 종양 크기가 작았을 때 발견되는 경향이 있습니다. GIST는 보자기로 무언가를 싸놓은 듯한 모양이죠? 이 보자기를 점막이라고 생각 한다면, 보자기는 찢어지거나 그러지 않은 채로 종양을 싸고 있습니다. 그래서 겉껍질에 해당하는 점막은 괜찮은데 이렇게 덩어리를 형성하는 것이 GIST의 일반적인 모양이 되겠습니다. 위암처럼 점막이 파이거나 헐지 않는다는 겁니다. 물론 많이 커지면 점막을 뚫고 나올 수도 있는데 일반적으로 초기에는 점막이 손상되지 않기 때문에 증상이 없다는 것이 GIST의 특징이 되겠습니다.

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진단은 조직검사 또는 수술된 조직을 현미경으로 들여다봐서 그 모양이 GIST에 합당해야 되며, GIST에 특징적인 KIT 단백에 대한 면역화학염색을 해서 존재한다고 관찰이 되야 하며, 어떤 경우에는 KIT단백이 5% 미만의 환자에게서는 관찰이 되지 않는데, 이런 경우에는 KIT과 PDGFRA 유전자의 돌연변이가 증명되면 GIST로 진단을 합니다.

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이것은 현미경을 들여다본 사진인데, 일반적으로 이러한 여러 가지 염색을 해서 진단을 하게 됩니다. 그래서 모양을 이렇게 봐서 GIST에 합당한 모양을 갖춰야 되고, KIT단백에 대해서 염색이 되어야 GIST로 일단 진단을 합니다. 여기에서 KIT단백은 갈색으로 염색된 것들인데 다양한 형태로 염색이 될 수 있습니다.

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이것은 KIT과 PDGFRA 유전자의 돌연변이 검사의 결과를 보여드리는 것이 되겠습니다. 그래서 이러한 유전자 돌연변이 검사를 통해서 GIST진단에 도움을 주고 있습니다.

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유전자 검사는 왜 하는가? 첫 번째는 진단 목적으로 하고, 말씀 드린대로 95%이상은 KIT단백이 염색이 되는데 5% 미만에서 KIT단백 염색이 안 되는 경우도 있습니다. 이런 경우에는 진단이 좀 애매한 경우가 되기 때문에 유전자 돌연변이 검사까지 해서 진단을 내린다는 것이고, 예후 및 치료를 결정하는데, 유전자 돌연변이의 종류에 따라서 예후 및 치료가 상당히 달라질 수 있습니다. 그래서 이런 유전자 돌연변이를 통해서 첫 번째는 글리벡에 대한 반응을 예측하고, 글리벡의 표준용량이 잘 안 들었을 때 다음 치료로 이제 800mg을 올리게 되는데 이렇게 증량했을 때의 반응을 예측할 수 있겠고, 그 후에 후속치료 수텐, 스티바가에 대한 반응 예측, 수술 후 재발의 위험 예측 이런 것들이 유용하게 사용되고 있습니다.

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그 다음에 어디까지 병이 분포를 하는가를 보려면 CT 촬영을 해야 하는데 아까 말씀 드린대로 주로 전이가 되는 장기가 간과 복막이기 때문에 복부 및 골반 CT를 찍게 됩니다. 그래서 이 병이 어디까지 번졌는지를 확인을 하게 되는 것이고 간혹 골반에만 병이 있는 경우가 있는데 이런 경우에는 외과가 아닌 산부인과에서 진료를 보고 수술 받는 경우도 있습니다.

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이번에는 PET검사가 되겠고 PET에서는 이렇게 까맣게 보이는 부분들이 다 병변입니다. 병변의 위치를 PET에서 확인할 수가 있겠습니다. 그렇지만 대부분은 CT로 다 구분이 되고 CT로 구분이 안 되는 경우에 한해서 PET촬영을 합니다.

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GIST의 병기에 대해서 말씀을 드리면 대개 다른 암 중에서는 1기, 2기, 3기, 4기 이렇게 구분을 하는데 GIST의 경우는 이런 식의 구분은 잘 하지 않습니다. 이러한 구분을 하는 기준들이 제시가 되어 있지만 잘 사용하지 않는 이유는 이 병 자체가 점막에서 출발하지 않기 때문입니다. 병기가 구분되는 경우는 점막에서 출발하고 림프절로 전이가 되고 그러는데, GIST는 점막에서 자라나는 것이 아니고 근육층에서 발생하고 림프절 전이를 하지 않기 때문에 일반적인 TNM (tumor, node and metastasis classification) 병기를 적용하지 않습니다. 그리고 예후는 그 병이 전이가 있는지 아닌지가 가장 중요하다고 할 수 있겠습니다. 전이가 없는 경우 종양의 크기, 세포분열의 수 및 원발 장기가 중요한 예후인자가 되겠습니다. 그래서 종양의 크기가 크고 세포분열이 많은 경우에는 재발의 위험성이 높다 이렇게 말씀 드릴 수 있겠습니다.

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GIST치료 방법은 수술이 중요한 방법이 되겠습니다. 이전에는 유일한 효과적인 치료방법이었고 따라서 재발시에는 여러 번 수술을 하기도 했습니다. 그리고 눈에 보이는 종양을 완전히 제거하는 것이 중요하나, 다른 암과는 달리 넓은 절제연이나 광범위한 림프절 절제는 필요치 않다는 것이 특징이 되겠습니다. 예를 들어 위암의 경우 암만 떼어내지는 않습니다. 위를 전절제를 하든지 상당부분을 정상부분을 포함해서 절제를 하는데, GIST는 정상조직을 그렇게 많이 떼어낼 필요가 없는 것이 GIST의 수술 방법이 되겠습니다. 그 다음에 글리벡이 등장한 이후에도 여전히 치료 성적을 높이기 위해서 글리벡과 같이 병합하면서 수술이 적용이 되고 있습니다.

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방사선 치료는 일반적으로는 효과가 없는데 경우에 따라서 뼈에 전이가 있는 경우 시행하기도 합니다.

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그리고 일반적인 항암요법, 일반적인 항암제는 현재까지 육종을 포함한 각종 암의 치료에 사용되어 온 항암제들은 효과가 없는 것으로 생각을 하고 있습니다. 그렇지만 예외적인 경우가 있기도 해서 저희가 일반적인 항암제의 임상연구도 진행을 하고 있습니다. 그리고 1차 약제로서 글리벡이 표준치료로 되어 있고 글리벡에서 병이 진행하면 그 다음에 2차 약제로서 수텐, 수텐에 병이 진행되면 3차 약제로서 스티바가 효과가 이미 증명이 되어 있습니다. 이후 암의 병리기전을 표적으로 한 새로운 개념의 항암제들이 현재 개발되고 있습니다. 글리벡 이후의 후속치료에 대해서는 오후에 강윤구 선생님께서 말씀을 해주실 예정입니다. 여기까지 하겠습니다. 감사합니다.