00:00
말씀을 드리도록 하겠습니다. GIST란 무엇인가? 대해서 말씀을 드리면 여러분들께서 진단을 받으셨을 때 굉장히 생소하였을 것입니다. 여러분들뿐 아니라 의사들도 잘 모르는 경우가 많습니다. 이 병 자체가 워낙 드문 병이다 보니 GIST란 병명에 대하여 상당히 생소하며 일부 전문가들만 아는 병입니다.

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GIST는 영어의 약자로 이것을 풀어서 쓰면 Gastrointestinal stromal tumor입니다. 이 앞에 있는 영문을 따서 4개의 단어로 GIST라고 간단하게 축약해서 부르고 있습니다. 우리 나라 말로는 위장관 기질 종양이라고 합니다.

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이 말도 쉽지는 않습니다. 그래서 단순하게 GIST라고 생각하시면 됩니다. 이 질환은 일종의 종양입니다. 암의 크기나 세포분열기수에 따라서 양성으로 분류되기도 하고 악성으로 분류되기도 합니다.


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모든 종양은 기원 세포가 있습니다. 위 암이라고 하면 위의 점막에서 생기는 것을 위 암이라고 하고 대장암이라고 하면 대장 점막에서 생기는 것을 대장암이라고 합니다. GIST라는 병은 기원 세포가 어떤 것인가 하면 위장관 벽 근육 층에 Cajal간질세포라는 것이 있습니다.

01:37
여기서 기원하는 육종입니다. 암이라는 것은 크게 암종과 육종으로 나누는데 자세하게 설명 드리기에는 방대하여 일단은 종양의 하나라고 생각하시면 됩니다. 이런 Cajal 간질 세포에 KIT 및 PDGFR수용체의 돌연변이가 생겨서 이를 통한 세포 내 신호 전달 체계의 이상에 발생하는 병입니다.

02:06
Cajal이라는 세포는 일종의 신경 세포입니다. 위장관도 움직여야 합니다. 연동운동이 있으려면 움직여야 하는데 신체 내의 기관이 움직이려면 두 가지가 있어야 합니다. 하나는 신경 세포가 있어야 하고 하나는 근육이 있어야 합니다.

02:25
그 중에서 신경 세포에 해당하는 것이 Cajal세포입니다. 이 질환은 1980년대 후반에 들어서 다른 평활 근육종과는 다른 새로운 종양으로 밝혀졌습니다. 그 이전에는 세포의 모양이 평활 근육종과 아주 유사하여 구분이 안되었기에 평활 근육종으로 진단이 되었습니다.

02:47
그 이후에 특정 발병기전이 있다는 것이 밝혀지면서 현재는 평활 근육종과는 다른 종양으로 독립된 질환으로 분류가 되고 있습니다. Cajal세포가 무엇이냐 하면 Cajal은 사람의 이름입니다. 여기 보시면 이 분이 Cajal 이십니다.

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이 분이 1800년대 말에 이렇게 위장관을 현미경으로 들여다보다가 특정세포를 발견하게 됩니다. 그렇게 발견된 것을 도식화하여 제시하였습니다. 이 분이 발견하였다 하여 이름을 따서 Cajal세포라고 명명하였습니다.

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좀 전에 말씀 드린 대로 이 위장관을 보면 여러분들이 곱창을 생각하면 됩니다. 곱창이 당면을 잘라보면 두껍습니다. 곱창을 잘라보면 두껍습니다. 두꺼운 것은 여러 층으로 구성되어 있습니다. 제일 안 쪽은 점막에 해당됩니다.

03:47
주변도 장이 움직여야 하기에 근육층들이 있습니다. 이 근육층 사이 사이에 신경 세포에 해당하는 Cajal세포들이 있고 여기에서 기원을 하고 있습니다. 위장관 점막에서 출발하면 다른 암이 되는 것이고 cajal세포에서 기원하면 GIST라고 부르고 있습니다.

04:14
병이 발병하는 기전을 설명 드리면 비유로 설명을 드리겠습니다. 모든 암은 하나의 세포에서 출발하게 됩니다. 세포의 구조를 보면 세포막이 있고 그 안에 세포질이 있고 제일 안 쪽에 세포 핵이 있는 구조를 띄고 있습니다.

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이 세포막에는 외부에서 신호가 전달되었을 때 그것을 내부의 핵에 전달하는 수용체가 있습니다. 세포막 표면에 수용체가 있어서 어떤 세포의 신호가 수용체와 결합하게 되면 수용체가 움직이면서 핵 안으로 신호를 전달하게 됩니다.

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그렇게 되면 세포 분열을 해야겠다는 신호가 떨어지면서 세포분열증식관여물질이 분비되고 분열하고 증식하게 됩니다. 이 세포의 신호전달물질이 세포에 붙으면 신호가 전달되지만 항상 붙는 것이 아닙니다. 어떨 때에는 떨어지게 됩니다.

05:27
그래서 붙었다가 떨어졌다 하면서 조절하게 됩니다. 이렇게 신호 전달이 계속 되면 세포 전달이 계속 되기 때문에 문제가 생깁니다. 정상세포에서는 세포의 신호 전달 물질이 붙었다가 떨어졌다가 하면서 세포의 신호전달물질을 조절하게 됩니다.

05:45
이런 것을 반복하게 됩니다. 여기서 수용체만을 확대해서 보도록 하겠습니다. 확대하면 세포막이 있고 바깥에 신호가 들어오는 세포전달물질이 붙는 위치가 있고 세포막 안쪽에 신호를 활성화시키는 부분이 있습니다.

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마치 자동차 키를 생각하면 됩니다. 키를 여기다 작동을 시키면 엔진이 움직이고 차축이 움직이고 결국 바퀴가 굴러가게 되어 있습니다. 여기서 어떤 세포의 전달 물질이 붙으면 자동차 키로 스위치를 키는 것처럼 엔진이 돌아가고 차축이 돌아가는 현상을 생각하시면 됩니다.

06:42
GIST에서는 2가지 수용체가 중요합니다. KIT과 PDGFR 단백질 수용체가 발병 기준에 중요한 역할을 하게 됩니다. 이 부분을 따로 떼어서 보면 이렇게 됩니다. 마치 엔진이 자동차 키를 돌렸을 때 엔진을 움직이는 것처럼 순차적으로 움직이게 됩니다.

07:10
KIT효소에 인접한 다른 효소 단백을 인산화시킴으로 어떤 세포 신호가 핵 내로 전달되게 됩니다. 이러한 세포 내 연쇄적인 효소 활성은 최종적으로 세포분열에 대한 신호를 증폭하여 전달하게 됩니다. 모식도를 보면 이렇게 움직입니다.

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일종의 기계처럼 움직여서 신호를 전달합니다. 이어서 다른 비유를 들면 일종의 스위치를 생각하면 됩니다. 스위치를 KIT과 PDGFR의 수용체로 하면 평상시에는 이 스위치가 열려있기도 하고 세포 신호가 들어오면 연결을 해야 하기도 하고 닫히기도 합니다.

08:00
닫히면 회로가 연결이 되어 꼬마 전구에 불이 들어오는 것처럼 세포분열과 증식을 하게 됩니다. 이렇게 점멸이 됩니다. 정상세포에서는 세포의 신호가 들어올 때만 이 수용체의 스위치가 연결이 되어 회로가 연결이 됩니다.

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세포의 신호가 없으면 이렇게 또 신호가 차단이 되게 되었습니다. 마치 스위치가 점멸되는 것처럼 말입니다. 그런데 GIST에서는 이런 수용체의 돌연변이들이 관찰이 됩니다. 빈도로 보면 85%에서 KIT수용체와 PDGFR수용체가 관찰이 되는데 대개는 제일 많이 보이는 것이 KIT Exon 11번이 관찰이 되고 그 다음이 Exon 9번,

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PDGFR 알파 일부에서 돌연변이가 관찰이 되고 있습니다. 이러한 돌연변이가 생기면 서울아산병원에서도 다른 국외보고와 비슷하게 돌연변이가 관찰이 되고 있습니다. 전세계적으로 인종별 차이가 별로 없는 것으로 알려져 있습니다.

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이런 돌연변이가 생기게 되면 스위치가 마치 망가진 스위치처럼 됩니다. 통상적으로 점멸이 되어야 하는데 열렸다 닫혔다 하지 않고 계속 연결이 된 상태로 변합니다. 그러면 회로가 연결이 되어 있어서 꼬마 전구가 계속 불이 들어와 있는 상황입니다.

09:40
계속 세포 분열과 증식이 되는 상황으로 변경이 됩니다. 세포의 신호와 무관하게 이러한 세포분열증식이 일어나는 상황이 됩니다. 이렇게 되면 종양이 형성이 됩니다. 그러면 계속 세포분열이 일어나게 됩니다.

10:00
이런 일로 GIST가 발생하게 됩니다. GIST환자는 얼마나 되느냐를 보면 세계적으로 인종에 관계없이 비슷한 양상을 보입니다. 연간 인구 100만 명 당 10-20명인데 우리나라 인구를 5000만 명이라고 한다면 연간 500-1000명으로 추산이 됩니다.

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이 정도면 상당히 드문 질환으로 속하게 됩니다. 주변에 이런 병을 앓는 사람의 소문을 못 들은 정도로 상당히 빈도가 낮은 질환입니다. 전이성 GIST의 빈도는 전체 GIST환자의 20-30%로 연간 약 100-300으로 추산됩니다.

10:37
남자에서 더 발생이 많고 나이는 55-65세에서 가장 많이 발생이 됩니다. 어느 장기에 잘 생기는지 보면 복강내부, 즉 배에 생깁니다. 위 장관 및 복막에서 발생합니다. 복막이 어디인가 하면 소장, 대장, 위의 표면을 복막이라고 합니다.

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의학용어입니다. 위장관 내부, 즉 복강내부에 위치합니다. 위에서 60-70%의 빈도로 가장 많이 발생하고 그 다음에 소장 20-30%, 이외에 대장이나 식도 및 복막에도 발생하고 있습니다. 여러 장기에 동시에 또는 시간을 두고 다발성으로 발생하기도 하는데 이런 경우 가족성 GIST도 의심해 볼 필요가 있습니다.

11:30
가족성 GIST라는 것은 어떤 유전적으로 발생하는 것으로 대물림 할 수도 있습니다. 굉장히 드물기는 하지만 일반적으로 유전성이나 가족성 GIST는 아닙니다. 여러분 중에서는 한 분도 없을 것 같습니다.

11:49
GIST의 증상은 어떤 것이 있는가? 대개는 증상 없이 우연히 발견됩니다. 대개는 만지다가 뭐가 잡히네? 하면서 발견되는 경우가 있습니다. 이것은 아까 모식도에서도 보여드렸지만 Cajal세포의 위치가 점막이 아니고 점막 밑에 위치를 하고 있습니다.

12:14
그래서 근육 사이에서 발생을 하기 때문에 상당히 커질 때까지 증상이 없는 경우가 많습니다. 많이 커지면 증상이 나타나게 되는데 배에 혹이 만져지거나 복부 통증, 위장관을 막거나 위장관을 통한 출혈로 발견이 됩니다.

12:29
주로 전이하는 장기는 역시 복강내부의 장기이며 복강내부 장기 중에서 간 쪽이나 다른 장기의 표면에 전이가 되거나 흔하게 생깁니다. 드문 전이 장기로 복강 이외의 부분인 뼈나 폐, 뇌에 아주 드물게 전이가 될 수 있습니다.

12:57
모양을 보면 점막에 발생하는 것이 아니고 근육층에 발생을 하기 때문에 점막에 발생하는 위암을 보면 점막층을 내시경으로 보았을 때 점막이 헐게 됩니다. 점막이 벗겨지고 까지며 이런 궤양이 형성되고 관찰이 됩니다.

13:19
그러나 GIST는 그렇지 않습니다. GIST는 점막 하부에서 생기기 때문에 점막하부에서 덩어리가 자라나고 점막은 깨끗하게 보입니다. 덩어리가 있고 점막을 보자기라고 했을 때 덩어리를 쌓고 있는 양상으로 관찰이 됩니다.

13:34
이것이 GIST의 모양이며 이것은 위암의 모양입니다. 진단을 어떻게 하느냐? 조직검사 또는 수술된 조직의 현미경적 모양이 GIST에 합당하고 KIT 단백이 중요하기 때문에 KIT 단백에 대한 면역화학염색을 해서 KIT 단백이 음성이라도 KIT또는 PDGFR 알파의 유전자 돌연변이가 증명되면 확진이 됩니다.

14:02
저희도 이러한 진단 과정을 거쳐서 KIT 단백에 대한 면역화학염색을 필수적으로 하고 있고 유전자 검사도 필수적으로 하고 있습니다. 이것을 현미경적으로 들여다 보았을 때 세포 모양을 보여드린 것입니다.

14:22
KIT 단백의 면역화학염색에 갈색으로 염색이 되면 KIT이 존재한다고 판단을 합니다. 거의 95% 환자에서 KIT 단백면역화학염색 검사로 나옵니다. 유전자 돌연변이, PDGFR 알파의 유전자 돌연변이가 85%정도에서 관찰이 됩니다.

14:47
유전자 검사는 왜 하는 것일까? 첫 번째, 진단을 목적으로 합니다. KIT 단백 염색이 안 되는 경우가 소수의 환자에서 있습니다. 이런 경우 유전자 돌연변이가 있으면 GIST라고 진단할 수 있습니다.

15:00
진단목적으로 돌연변이 검사를 하는 경우가 있고 치료의 목적으로 예후 및 치료를 예측할 수 있습니다. 첫 번째로 치료 약제인 글리벡에 대한 반응을 보고 엑손 9번에 돌연변이가 있는 경우는 서양에서는 일반적인 용량보다 더 높여서 씁니다.

15:21
일반적으로 400mg을 사용한다면 엑손 9번에 문제가 있다면 800mg으로 서양에서는 사용하고 있습니다. 이렇게 사용했을 때의 반응 예측과 2차 약제인 수텐에 대한 반응 예측 그리고 수술 후 재발의 위험에 대한 예측에 대한 도움을 받고 있습니다.

15:39
이것은 CT입니다. CT에서 여기 이 덩어리가 해당이 됩니다. 이쪽은 간인데 간에서 보이는 이 까만 것들이 전이 병소입니다. 이쪽은 복막 전이의 병소입니다. 장 표면에 형성이 되었습니다. 이것도 역시 복막 전이 입니다.

16:03
그리고 간혹 골반 내에 생기는 경우는 외과가 아닌 산부인과에서 수술하는 경우도 있습니다. 난소나 자궁의 위치와 비슷하게 생기는 경우가 있어서 이럴 경우 산부인과에서 수술 하는 경우도 있습니다.

16:20
PET검사는 이런 식으로 까맣게 보이는 부분이 GIST 가 있는 부분입니다. PET검사로도 활성화된 GIST를 확인할 수 있습니다. 그렇지만 PET는 매우 민감한 검사이기는 하지만 고가이므로 특수한 경우에만 촬영을 하게 됩니다.

16:35
대개는 CT에서 다 구분이 되는데 CT에서 잘 구분이 안되고 애매한 경우 PET에서 추가로 시행하게 됩니다. GIST의 병기를 보겠습니다. 대개는 1,2,3,4기로 암종의 병기를 나눕니다. 물론 GIST도 1,2,3,4기로 나누는 병기 분류 체계가 있지만 흔하게 사용하지는 않습니다.

17:01
그 이유는 다른 암종에서는 림프종 전이가 상당히 중요하고 일반적으로 TNM이라고 하여 림프종 전이, 원발 장기에서 점막으로부터 얼마나 침범했는지를 가지고 병기를 따지게 됩니다. GIST는 점막에서 출발하지 않고 근육층에서 발생하고 또 림프절 전이가 하지 않습니다.

17:26
그렇기 때문에 이러한 TNM병기를 그대로 적용하기 쉽지 않은 측면이 있습니다. 그래서 TNM병기같이 1,2,3,4기 같은 병기를 잘 적용하지 않고 병이 전이가 있는냐, 없느냐. 얼마나 재발의 확률이 있는지로 나눕니다.

17:49
전이가 없는 경우는 종양의 크기, 세포분열의 수, 원발 장기를 가지고 얼마나 재발 확률이 있는지로 분류를 합니다. 종양의 크기가 크고 세포분열이 많은 경우는 재발의 위험성이 높아서 이런 경우는 재발 방지용으로 글리벡치료를 수술 후에 추가하게 됩니다.

18:11
GIST의 치료 방법은 수술이 상당히 중요합니다. 글리벡이라는 약제가 나오기 전에는 유일한 효과적인 치료법입니다. 재발 시에는 항암제가 잘 안 들었던 2000년 이전의 시대에는 여러 번 수술하기도 하였습니다.

18:30
눈에 보이는 종양을 완전히 제거하는 것이 중요하기는 한데 위암 같은 것은 굉장히 광범위하게 같이 절제를 해야 하는데 GIST는 다른 암과는 달리 넓은 절제연이나 광범위한 림프절 절제는 필요하지 않습니다.

18:50
그리고 글리벡이 등장한 이후에도 중요한 치료방법이 됩니다. 일반적으로 방사선 치료는 효과가 없는 것으로 봅니다. 일반적으로 사용하지 않습니다. 항암화학요법은 이것은 현재까지 육종을 포함한 각종 암의 치료에 사용되어 온 항암제들은 효과가 없는 것으로 알려져 있습니다.

19:15
GIST에서는 일반적인 항암화학요법은 사용하지 않습니다. 일차 약제로서 글리벡과 2차 약제로 수텐, 3차 약제로 스티바가 효과가 증명되었고 이후 암의 병리기전을 표적으로 하는 새로운 개념의 항암제들이 현재 계속 개발되고 시도되고 있습니다.

19:34
현재 표준 치료는 이렇게 3가지 약제가 나와있습니다. 여기까지 일반적인 GIST의 개괄 설명입니다. 감사합니다.
끝.


제15회 GIST 건강강좌

2018년 5월 19일 서울아산병원 대강당

GIST란
류민희 교수 / 서울아산병원 종양내과
19'44"